خستگی T cell در سرطان: مکانیسم ها و معیار های بالینی(قسمت اول)

در طی عفونت مزمن ویروسی یا سرطان و، سیستم ایمنی معمولا پاسخ ایمنی مطابق علیه پاتوژن ها یا سلول های سرطانی ایجاد می کند تا از بروز بیماری بدتر جلوگیری شود. خستگی و T cell که در آن سلول های اجرایی کاهش یافته و ناکارآمد منجر به ایجاد فرار از سیستم ایمنی می شوند، یکی از مکانیسم و هایی است که پاتوژن ها یا سلول های سرطانی از کنترل سیستم ایمنی خلاص می شوند. در این بررسی، برخی از مکانیسم های مربوط به خستگی T cell را مورد بحث قرار می دهیم و روش های جاری را برای برطرف کردن خستگی T cell بررسی می کنیم. هم چنین، در حال حاضر، استراتژی های درمانی هدفمند را خلاصه کرده و جنبه هایی را که برای تحقیق مورد نیاز است، ارائه می کنیم.
معرفی:

چرا اکسیر؟

خستگی T cell حالت خاصی از اختلال عملکرد T cell در بیماران مبتلا به عفونت مزمن و بدخیمی است. مثلا در عفونت مزمن، پاتوژن ها و سیستم ایمنی میزبان در طول یک دوره طولانی با یکدیگر درگیر می شوند که در نهایت منجر به خستگی عملکرد سلول های ایمنی می شود. نشانه های خستگی T cell در عفونت مزمن شامل اختلال عملکرد T cell است که با افزایش بیان گیرنده های مهارکننده ( مانند PD-1، CTLA-4 یا TIM-3 ) و کاهش تولید سایتوکاین ( به عنوان مثال TNFα، IFNγ یا IL-2 ) نمایان می شود. مشابه خستگی T cell در بیماران مبتلا به عفونت مزمن، T cell های انفیلتره شده در تومور نیز ممکن است هم چنین به دلیل تحریک مکرر توسط آنتی ژن های توموری خسته شوند. بنابراین، برطرف کردن خستگی T cell در تومور می تواند گزینه مناسبی برای کنترل پیشرفت سرطان باشد. به غیر از T cell های آنرژیک و T cell های پیر، T cell های خسته از کاهش بیان سایتوکاین و عملکرد اجرایی محدود برخوردارند. در عین حال، T cell های خسته به فعال سازی مجدد محدود شده اند. شواهد رو به رشد نشان می دهند که نقاط بازرسی مهاری مانند PD-1، CTLA-4 یا TIM-3 در خستگی T cell دخیل هستند، و بنابراین مسدود کردن این نقاط بازرسی نشان دهنده یک استراتژی امیدوار کننده برای برطرف کردن خستگی T cell به منظور بازگرداندن ایمنی علیه سرطان است. با توجه به این واقعیت که برخی از نقاط بازرسی ایمنی، مطالعات کافی و آزمایشات بالینی ندارند، فقط در مورد آنهایی که بیشتر شناخته شده اند توضیح می دهیم. افزون بر این، مطالعه اخیر دانشگاه پنسیلوانیا در فیلادلفیا نشان داده است که اختلال در عملکرد میتوکندری و جذب گلوکز محدود نیز می توانند منجر به خستگی T cell شوند. در این بررسی، مکانیسم ها و معیار وهای بالینی خستگی T cell را بازگو کرده و هم چنین برخی از روش های برطرف کردن خستگی T cell را پیشنهاد می کنیم.
گیرنده های مهاری متداول مرتبط با خستگی T cell:
PD-1:
به خوبی تایید شده است که مسیر PD-1 نقش مهمی در خستگی T cell دارد. با این حال، مطالعه قبلی در مدل موشی عفونت LCMV نشان داده است که خستگی T cell می تواند در صورت عدم حضور PD-1 نیز رخ دهد. PD-1 دارای یک ITIM و یک ITSM می باشد. پس از فسفریلاسیون ITIM/ITSM و متعاقب به کار گیری SHP-1 و SHP-2، که از واکنش بین PD-1 و لیگاند آن PD-L1 یا PD-L2 ناشی می شود، PI3K/AKT و مسیر Ras/MEK/Erk مورد نیاز برای راه اندازی T cell تضعیف می شود. در نتیجه، سطح بیان PD-1 با خستگی T cell ارتباط منفی دارد. با توجه به شناخت فوق، به نظر می رسد انسداد مسیر PD-1 روشی جذاب برای برخی از بیماری های مزمن است که منجر به خستگی T cell می شوند. در واقع، گزارش شده است که مسدود کردن مسیر مهاری PD-1/PD-L1 باعث می شود سلول های TCD8+ توانایی تکثیر، ترشح سایتوکاین ها و نابود سازی ویروس را بدست بیاورند.
استفاده بالینی از مسدود کردنPD-1/PD-L1 در سرطان معده، بسیار موثر نشان داده است. در NSCLC ( سرطان غیر کوچک سلول ریه)، durvalumab و avelumab به عنوان مهارکننده های PD-1/PD-L1 در فاز آخر آزمایشات بالینی هستند. گزارش شده است که تفاوت چشمگیری بین اثر درمانی شیمی درمانی و ایمونوتراپی ) pembrolizumab ( در کارسینوم اوروتلیال وجود ندارد. بنابراین، مهارکننده PD-1/PD-L1 به عنوان خط دوم درمان یا درمان نجات بخش در کارسینوم اوروتلیال پیشنهاد شده اند.