نقش کمپلمان در سرطان

ریز محیط تومور در حال حاضر به عنوان عامل اصلی تومورزایی با به کارگیری و حمایت از فرآیندهای موضعی التهاب، آنژیوژنز و متاستاز  شناخته شده است .با توجه به ارتباطات گسترده کمپلمان با TLRs، اینفلامازوم و GPCR که وضعیت فعالیت سلول در سیستم ایمنی ذاتی و اکتسابی را تعیین می کنند، فعال سازی نامتعادل کمپلمان در ریزمحیط تومورمی تواند ایمنی موضعی را تنظیم کند و منجر به التهاب و سرکوب پاسخ های ضد توموری شود.

کمپلمان تمایز و به کارگیری سلول های MDSC  به موضع تومور را تنظیم می کند.MDSC وDC به نوبه خود یک محیط سرکوبگر ایمنی ایجاد می کنند که مانع پاسخ های ضدتوموری سلول های T و درنتیجه منجر به رشد تومور می گردند. مطالعه روی مدل های حیوانی سرطان های ملانوما، روده ، ریه و مغز نشان داده است که مسیر های وابسته به C3aR و C5aR1 باعث ایجاد یک محیط پروتومور از طریق فعال سازی سلول های سیستم ایمنی ذاتی، ترشح فاکتورهای پروتوموروژنیک ومهار عملکرد سلول های T می شوند در مدل موشی تومور خود به خودی روده، فعالیت کمپلمان به طور موضعی و سیتمیک پس از مصرف رژیم غذایی پر چرب مورد بررسی قرار گرفت.در این مدل

 نامتعادل کمپلمان منجر به افزایش سطح سایتوکاین های التهابی، فاکتورهای رگ زایی، فعال سازی مسیر AKT-NF-KB و تکامل پلیپ های روده می شود.با توجه به مکانیزم های بالقوه فعال سازی کمپلمان در سرطان، مطالعات اتصال غیر وابسته به کمپلمان C1q به فسفولیپیدها بر سطح سلول سرطانی و تولید C5a از طریق شکست C5 توسط پروتئاز توموری را نشان داده اند. فعالیت تنظیم نشده کمپلمان با سطوح افزایشی C3a، C4a و C5a در جریان خون در شرایط بالینی نظیر سرطان های خون و بافت جامد گزارش شده است.کمپلمان هم چنین حرکت وتهاجم سلول های توموری را از طریق القای متالوپروتئیناز از سلول های توموری، تخریب ماتریکس خارج سلولی و افزایش بیان فیبرهای استرسی و فیلوپودا افزایش می دهد. به عنوان مثال سیگنالینگ C3aR منجر به  انتشار سرطان به سیستم عصبی از طریق اختلال در سد خونی مغزی نخاعی می شود.به علاوه راه اندازی سیگنالینگ C3aR-C5aR1 یا MAC مسیر PI3K-AKT را فعال می کند که تکثیر سلول ها را به اوج می رساند.
بلاک کردن دارویی یا ژنتیکی C3، C3aR ،  C5aR1 در مدل های متنوع سرطانی منجر به مهار تولید تومور می شود.بلاک کردن ترکیبی کمپلمان و PDL1 تومور زایی را در مدل های سرطان ملانوما و ریه نسبت به انواع دیگر کاهش می دهد.

کمپلمان همچنین با فعالیت های سیتوتوکسی محافظتی برای تخریب تومور همراه است. علاوه بر این، آنتی بادی های مونوکلونال که در بالین برای درمان سرطان استفاده می شوند، منجر به فعال کردن کمپلمان در سطح سلول های تومور و درنتیجه باعث کشتن و حذف آنها می شود. در این زمینه، موش ها با تزریق سلول های توموری با بیان بالایی از C5a (محیط ضد التهابی)، سلول های T-effector کمتر و تومور زایی بیشتری را نسبت به همتایان خود با تزریق سلول های توموری با بیان پایینی از C5a (محیطی نزدیک به شرایط فیزیولوژیکی) نشان دادند. مطابق با آن، فعال سازی کمپلمان در امتداد عروق تومور، عملکرد اندوتلیال را تنظیم می کند تا کارایی سلول های T-effector برای حذف تومور را در یک مدل سرطان دهانه رحم تقویت کند.

اساس مولکولی تنوع عملکرد کمپلمان

پیشرفت های تکنولوژیکی بینش جدیدی را درباره ارتباط  ساختار-عملکرد اجزای کمپلمان ، از جمله توضیح فعال سازی ایمونوگلوبولین از طریق مسیر کلاسیک فراهم کرده است. مطالعات با استفاده از یک مدل سطحی لیپوزوم و ترکیبی از تکنیک های ساختاری نشان می دهد که پس از اتصال به سطوح پوشیده با آنتی ژن، IgG به شکل هگزامری قرار می گیرد که اتصال و فعال سازی کمپلکس C1 را تسهیل می کند. این مدل نه تنها یک توضیح مولکولی برای ناتوانی IgG محلول جهت  فعال کردن مسیر کلاسیک فراهم می کند، بلکه باعث طراحی منطقی از انواع IgG های مهندسی شده با افزایش تمایل به تشکیل فرم هگزامر می شوند؛ این "hexabodies" ممکن است کاربردهای گسترده ای را برای درمان بر پایه ی آنتی بادی و کمپلمان در سرطان یا بیماری های عفونی یا خود ایمنی داشته باشد.

سایر مطالعات بینش جدیدی درباره عملکرد و تنظیم مسیر آلترناتیو فراهم کردند.FB  وFD به عنوان آنزیم های بالغ گردش می کنند اما فقط پس از تعامل با C3b در سطوح هدف، FB یک ناحیه اتصال مخفی را برای FD آشکار می کند FD. از طریق یک ناحیه خارج از جایگاه فعال لنگر می اندازد و یک حلقه مهار کننده را جابجا می کند تا بتواند از FB جدا شود و Ba را آزاد کند و C3bBb را تشکیل دهد.هنگامی که کانورتاز گرداوری می شود،C3b  برای اتصال بین C3 وجایگاه فعال کانورتاز برای فعال شدن C3 ضروری است. نهایتا C3bBb و فعالیت سطحی کوتاه مدت C3 از اپسونیزاسیون سلول های باقی مانده جلوگیری می کنند. در خصوص کاربردهای درمانی، لامپالیزوامب، یک آنتیبادی مونوکلونال برای FD که کاندید درمانی برای درمان AMD است، به FD متصل می شود و تشکیل کانورتاز را مختل می کند.

دیدگاه های آینده

عملکردها و مکانیزم های جدید که به کمپلمان نسبت داده می شوند نگرش نسبت به کمپلمان را از سیستم ضد میکروب برپایه خون به تنظیم کننده سیستم ایمنی و هموئستاز میکروبی میزبان تغییر داده اند.کمپلمان عملکرد سلول های T  را به وسیله سایتوکاین ها و آثار درون سلولی به واسطه گیرنده های کمپلمان درون و در سطح این سلول ها، تنظیم می کند.علاوه  براین، درک بهتر مکانیسم هایی که باعث فعال شدن کمپلمان درریز محیط تومور می شود، مدولاسیون هدفمند کمپلمان برای کنترل سرطان زایی را تسهیل می کند. در این زمینه، انتظار می رود فهم بیشتری در مورد مشارکت کمپلمان در آسیب های التهابی مزمن و مرتبط با پیری موجب بروز مکانیزم های متقابل شود و باعث هدایت اهداف مطلوب درمانی در یک شیوه ای متناسب با بیماری شود.