Donor Lymphocyte Infusions ( DLI ) ( تزریق لنفوسیت های اهدا کننده ):

تزریق و لنفوسیت و های اهدا و کننده و به عنوان یک استراتژی مهم در اشاره به بدخیمی های هماتولوژیک پیشنهاد شده است. مطالعات قبلی نشان داده است که در مغز استخوان بیمارانی که DLI را دریافت کرده اند، تعداد سلول های TCD8+ افزایش یافته است، در حالی که سلول های TCD4+ و B cell ها بدون تغییر باقی ماند که نشان می دهد DLI می تواند خستگی سلول های TCD8+ را برطرف کند. هم چنین، DLI می تواند منجر به افزایش سیگنالینگ TCR و فعال سازی T cell شود. DLI که مکانیسم دقیق آن نامعلوم است، عمدتا به دلیل نفوذ به جمعیت های ایمنی مغز استخوان است. سمیت DLI، بیماری پیوند علیه میزبان ( GVHD ) حاد و مزمن و کاهش تعداد سلول های اهدا کننده و سلول های TCD8+ در DLI است که می تواند تا حدی از خطر GVHD جلوگیری کند. به علاوه، کارایی DLI تنها، در بیماری پیشرفته محدود می شود و ترکیب آن با سایتوکاین یا شیمی درمانی شامل آزاسیتیدین می تواند کارایی آن را افزایش دهد. گزارش اخیر نشان می دهد که DLI همراه با واکسیناسیون DC میزبان می تواند تاثیر زیادی در بیماران مبتلا به مالتیپل میلوما داشته باشد که ایمن و قابل اجرا است. برخی محققان پیشنهاد می کنند که به جای DLI از عوامل جدید ضد PD-1/PD-L1 به منظور بر طرف کردن خستگی T cell استفاده کنند. با این حال، DLI درمانی همیشه نقش غیر قابل جایگزینی در درمان بدخیمی های هماتولوژیک دارد.
انسداد گیرنده های مهاری و دیگر اهداف امیدوار کننده:
همان طور که در بالا توضیح داده شد، به تدریج افزایش بیان گیرنده های مهاری معمولا با خستگی آرام T cell ها همراه می شود و انسداد گیرنده های مهاری می تواند منجر به برطرف کردن خستگی T cell به منظور بهبود علائم بالینی و پیش آگهی بیماران شود. با در نظر گرفتن این که مسدود کردن یک زیر مجموعه از گیرنده های مهاری، اثرات در مانی محدودی داشته است، انسداد رسپتورهای مهاری همراه با هم ( از قبیل درمان ترکیبی با درمان ضد PD-1، انسداد دوگانه PD-1 و LAG-3 و انسداد دو مرحله ای PD-1 و TIM-3 ) آزمایش و پیشنهاد شده اند. علاوه بر این، درمان ضد رسپتورهای مهاری نیز می تواند در ترکیب با تزریق سایتوکاین ها، از جمله تزریق IL-21 یا انسداد مهارکننده های پروتئین کیناز باشد. در حقیقت، ضروری است بدانیم چگونه شیمی درمانی و یا هر نوع دیگر از درمان با تاثیر مسدود شدن گیرنده های مهارکننده مواجه می شوند، در صورتی که برنامه های درمان ترکیبی باشد. سایر اهداف امیدوار کننده مانند میتوکندری و فاکتورهای رونویسی شامل Bat-3، هم چنان به تحقیقات و آزمایش های بیشتری در بیماران مبتلا به بدخیمی نیاز دارد، زیرا درک کنونی از آنها کافی نمی باشد.
در مقایسه با شیمی درمانی یا ایمونوتراپی سنتی شامل تزریق IL-2 و IFN، مهارکننده های نقاط بازرسی، عوارض جانبی و سمیت کم تری دارند که ما نیز باید به آن اهمیت بیشتری بدهیم. به خصوص در مورد استفاده ترکیبی از مهارکننده های نقاط بازرسی، نتایج بالینی ناشی از سمیت ممکن است جدی تر باشد. گزارش شده است که یک بیمار مبتلا به ملانوما که تحت درمان با Pembrolizumab (علیه PD-1 ) و Ipilimumab ( علیه CTLA-4 ) قرار گرفته بود، به یک بیماری خود ایمنی به نام بولوس پمفیگویید مبتلا شد و سپس تحت درمان با کورتیکواستروئید ها و متوتروکسات قرار گرفت. این گزارش نشان می دهد که در برخی از عوارض جانبی مرتبط با ایمنی، روش های سرکوب کننده فعالیت T cell ممکن است به کنترل و جلوگیری از واکنش های ناخوشایند کمک کند. علاوه بر این، بیماران می توانند به متخصصان مربوطه مراجعه کنند تا اقداماتی را به منظور عوارض جانبی متنوع از قبیل اسهال، سردرد، خستگی، سرفه و ... اتخاذ کنند.
رادیوتراپی ( پرتو درمانی ) :
رادیوتراپی به عنوان یک گزینه حیاتی برای درمان سرطان به حساب می آید، نه تنها به علت این که آسیب برگشت ناپذیر DNA در سلول های سرطانی را ایجاد می کند، بلکه پاسخ ایمنی ضد تومور را ارتقاء می بخشد. اگرچه، یک بار به نظر می رسید که پرتو درمانی فقط باعث اثر بخشی سرکوب ایمنی و حمایت از ایمنی اختصاصی تومور مشابه شیمی درمانی می شود، در واقع منجر به فعال شدن یک سری فرآیندهای ایمنی شامل فعال سازی DC های مرتبط با تومور، افزایش بیان آنتی ژن های مرتبط با تومور و مولکول های MHC-I و افزایش تعداد سلول های TCD8+ نفوذ کرده به محیط تومور که به برطرف کردن خستگی T cell کمک می کند، می شود. علاوه بر این، گزارش های قبلی نشان داده است که تابش با دوز بالا می تواند تعداد سلول های TCD8+ فعال را افزایش دهد تا ایمنی ضد تومور را تحریک کند. مکانیسم دقیق پرتو درمانی که از ایمنی ضد تومور حمایت می کند، هنوز معلوم نیست اما تئوری التهاب حاد منجر به افزایش ایمنی ضد تومور پذیرفته شده است. استفاده از کورتیکواستروئیدها که می تواند التهاب حاد را کنترل کند، به طور قابل توجهی اثر رادیو تراپی را کاهش می دهد که نشان می دهد ما باید استفاده از داروهای ضد التهابی را در طول رادیوتراپی برای بدخیمی ها محدود کنیم. پروتئین شوک حرارتی ( HSP ) به عنوان یک نوع از مولکول های تحریک کننده ایمنی و مولکول های تنظیم کننده ایمنی که از طریق تابش یونیزه افزایش یافته است، هم چنین می تواند به اهداف مداخلات درمانی بر اساس ساختار و عملکرد خاص آنها تبدیل شود. بنابراین به نظر می رسد که پرتو درمانی در ترکیب با ایمونوتراپی، از جمله مسدود کردن گیرنده های مهارکننده یا میتوکندری ها می تواند اثرات سینرژیک داشته باشد و باعث برطرف کردن خستگی T cell و توقف رشد تومور شود. گزارش های بسیاری وجود دارد که نشان می دهد استراتژی های درمان ترکیبی شامل درمان ضد CTLA-4 همراه با پرتو درمانی و منوکلونال آنتی بادی ضد OX-40 همراه با پرتو درمانی، آزمایش و پیشنهاد شده است. بنابراین پرتو درمانی می تواند یک شریک فوق العاده برای ایمونوتراپی باشد.
چشم اندازهای آینده:
آزمایش های بالینی متعدد در استفاده از مهارکننده های مختلف نقاط بازرسی ایمنی نشان می دهد که برطرف کردن خستگی T cell به وسیله مسدود کردن نقاط بازرسی تقویت و ترغیب می شود. آنتی بادی های مسدود کننده برای PD-1/PD-L1، CTLA-4، LAG-3 و TIGIT به نظر می رسد که در انواع مختلف تومورها دارای پتانسیل بسیار بالایی باشند، در صورتی که به تنهایی یا به همراه سایر روش های درمانی دیگر ترکیب شوند. اگرچه، این شامل الویت و ترکیبی از آنتی بادی های مسدود کننده می شود. مطالعات کنونی فقط قابلیت دسترسی به مهارکننده های نقاط بازرسی ایمنی را نشان می دهد و مطالعات پیشنهاد شده در مورد استراتژی های ترکیبی کم تر امکان پذیر است. الویت قرار دادن هر یک از این مهارکننده های نقاط بازرسی در استراتژی های ترکیبی به عنوان تمرکز پژوهش های آینده مطرح است. علاوه بر این، سمیت مرتبط با استفاده از درمان های ترکیبی نیز باید در نظر گرفته شود، زیرا فراوانی سمیت در بیمارانی که از مهارکننده های نقاط بازرسی چند گانه استفاده می کردند، به میزان قابل توجهی بالاتر از بیماران با استفاده از هر یک از مهارکننده های نقاط بازرسی ایمنی به تنهایی بود. علاوه بر ترکیبی از مهارکننده های نقاط بازرسی ایمنی، ترکیبی از مهار نقاط بازرسی با درمان های مرسوم مانند رادیوتراپی، منوکلونال آنتی بادی های محرک ایمنی و درمان های هدفمند از جمله مهارکننده های تیروزین کیناز، مهارکننده های BRAF و مهارکننده های VEGF با توجه به اثرات سینرژیک موجود در آن ها، برای افراد مبتلا به HIV حمایت شده است.
با کنترل بیماری و بروز سمیت، یک سوال جدید مطرح می شود که چه زمانی مهار نقاط بازرسی یا هر درمان دیگری باید قطع شود. آیا اقدامات درمانی باید بسته به شدت بیماری و شرایط سلامتی بیماران اتخاذ شود. اما برای بدست آوردن این اطلاعات مربوطه، ما باید برخی نشانگر های منعکس کننده بیماری را پیدا کنیم که می تواند شدت بیماری و وضعیت سلامتی بیماران را منعکس کند. به عنوان مثال، بیان PD-L1، تبدیل به یک بیومارکر پیش بینی کننده در ایمونوتراپی سرطان شده است، اگرچه در درمان ترکیبی به اندازه کافی دقیق نیست. گزارش شده است که بیان CD57 می تواند به عنوان یک پیش بینی کننده برای کمک به گیرندگان پیوند کلیه، خطر ابتلا به سرطان سلول سنگفرشی را تعیین کند. پیدا کردن بیومارکرهای بیشتری علاوه بر PD-L1 و GLUT-1 یکی دیگر از تمرکز های پژوهش های آینده است. فاکتور پیش آگهی به تنهایی، در پیش بینی پیش آگهی بیماری دقت محدودی دارد. تجزیه و تحلیل چندین پارامتر ممکن است برای پیش بینی استفاده شود.
عوامل مختلفی شامل نه تنها بیان PD-L1 و GLUT-1 هم چنین هستند که می توانند یک مدل الگوریتمی پیچیده را به منظور مشخص شدن نقص های مربوطه و بهبود دقت پیش بینی پیشرفت بیماری و اثر درمانی ایجاد کنند. این احتمال وجود دارد که به سرعت و دقت، وضعیت بیمار را ارزیابی و برنامه های درمان بعدی را در صورت موفقیت مدل ها راهنمایی نماید. معمولا، بعضی الگوریتم های پیچیده از قبیل الگوریتم ژنتیک و الگوریتم شبکه عصبی مصنوعی (ANN) ممکن است در مدل استفاده شده و بنابراین این نیازمند مهندسین الگوریتم است. علاوه بر این، زمان اجرای این مدل نیز باید مورد توجه قرار گیرد.