کمپلمان در ایمنی هموئستاتیک وتهاجم میکروبی

دیسبیوزیس میکروبی ( تغییرات عملکردی، ترکیبی و کمی به میکروبیوم) با پاتوژنزیس و بیماری های پلی ژنیک و چندعاملی شامل بیماری های متابولیک، خودایمنی و التهابی وسرطان مرتبط است. شواهد نشان می دهد که کمپلمان می تواند هموئستاز و دیسبیوزیس را به شیوه های متفاوتی تحریک کند.به استثنای مسیرهای تنظیم سلولی ناشی از C5a وC3a که به خوبی شناخته شده است، نشان داده شده است که C4a  به عنوان آگونیستی برای گیرنده ای فعال شده با پروتئاز PAR1و PAR4عمل می کند.این عملکرد جدید نه تنها می تواند کمپلمان را به هموئستاز و ترومبوزیس مرتبط کند، بلکه نشان می دهد آنچه که به عنوان آنافیلاتوکسین سوم مورد توجه قرار می گیرد ممکن است با فعالیت های هموئستاتیک همراه باشد، با توجه به اینکه PAR1 آثار ضد  التهابی در سلول های اندوتلیال را  تعدیل می کند.
در پوست، کمپلمان رسوب میکروبیوتای کومنسال و تنوع آن ها را، از طریق تنظیم بیان پپتیدهای ضد میکروبی و مدیاتورهای التهابی، تنظیم می کند.در مقابل میکروبیوتای کومنسال بیان پوستی ژن های کد کننده کمپلمان تحت تاثیر قرار می دهد.اختلالات این ارتباط هموئستاتیک، باعث التهاب پوست می شود.C3 در پسوریازیس اپیدرمیس انسانی بیان افزایش یافته دارد. کمپلمان هم چنین بهبود زخم پوستی را متاثر می کند: موش های C3-/- و C5aR-/- دارای فنوتیپ شفایابنده ی سریع هستند که نشان میدهد نفوذ سلول های ایمنی به زخم ممکن است روند بهبودی را به تاخیر بیاندازد.
پاتوبیونت ها (به طور معمول میکروارگانیزم هایی در زیر ذکر شده  که هنگام  اختلال هموئستاز افرایش یافته و بیماری زا می شوند) از التهاب جهت رشد و تسریع سیمبیون های کومنسال استفاده می کند.با این حال یک جامعه ی پاتوبیوتیک با یک پدیده ی بقا مواجه است: در حالیکه پاتوبیون ها باید از پاکسازی توسط سیستم ایمنی  برای زنده ماندن، فرار کند، این امر نمی تواند با سرکوب پاسخ میزبان بدست بیاید. این به این علت است که جوامع دیسبیوتیک از نظر تغذیه به مولکول های شکسته شده بافتی در التهاب وابسته هستند.در پریدونتیتیس، بیماری التهابی دهان و دندان، کمپلمان  باکتری ها را از طریق سیستم ایمنی از پاسخ های التهابی جدا می کند. Porphyromonas gingivalis به طور آنزیمی C5 را برای تولید غلظت بالایی از C5a  برای فعال کردن C5aR1 در نوتروفیل ها می شکند که این باکتری را از طریق TLR2 شناسایی می کند. این باعث می شود P.gingivalis به ایجاد تلاطم  میانکنش C5aR1-TLR2 منجر شود که یوبیکوئیتیناسیون و تخریبی پروتئازومی MYDD88 آداپتور سیگنالینگ TLR2  را القا می کند، که برای پاکسازی باکتری توسط سیستم ایمنی مورد نیاز است. به علاوه میانکنش C5aR1-TLR2 یک مسیر جایگزین را فعال می کند که در آن پروتئین MAL مشابه آداپتور MYC88 TLR2  سیگنالینگ را از طریق  PI3Kکه پلیمریزاسیون اکتین و  فاگوسیتوزیس وابسته به RhoA GTPase  مهار می کند در حالیکه پاسخ التهابی تقویت شده ای را القا می کند.این مکانیزم ها بقای P.gingivalis و گونه های جایگزین در محیط التهابی مطلوب برای تغذیه را پیش می برند.
در تنظیمات دیگر، کمپلمان میتواند پاتوبیونت ها را سرکوب کند. در مدل موشی آسیب روده ناشی از  کلستریدیوم دیفیسیل و گسترش سیستمیک پاتوبیونت ها، به طور مکانیکی IL22 برای القای موثر بیان C3  در روده وکبد  مورد نیازمی باشد که برای اپسونیزاسیون موثر توسط C3b وفاگوسیتوزباکتری به وسیله نوتروفیل ها لازم است.(تصویر2)
در یک مطالعه نشان  داده شد که ویروس های بدون پوشش و باکتری هایی نظیر آدنوویروس ها وسالمونلا انتریکا که توسط قطعات حاصل از شکستن C3 اپسونیزه می شوند می تواند درون سیتوزول به صورت وابسته به C3 حس شوند و سیگنالهای ضد ویروس میتوکندریایی و در نتیجه القای تولید سایتوکاین های التهابی را به راه بی اندازند.
پروتئین عبورکننده از غشای VSIG4 یک گیرنده ماکروفاژی برای C3b وiC3b می باشد و کشندگی فاگوسیتی پاتوژن های اپسونیزه شده توسط C3 را پیش می برد.علاوه بر این، VSIG4 به عنوان یک گیرنده شناسایی کننده الگو برای لیپوتئیکوئیک اسید نقش دارد که در نتیجه سلول های کوپفر را قادر می سازد تا باکتری های گرم مثبت موجود در کبد را برداشت کند و از بین ببرد. VSIG4 هم چنین می تواند تشکیل اتوفاگوزوم برای حذف لیستریا مونوسیتوژنر اپسونیزه شده با C3 که از فاگوزوم فرار کرده است را القا کند.
انگل لیشمانیا ماژور درون سلولی، C3 را برای افزایش بقای درون سلولی به کار می گیرد. لیشمانیا ماژور اپسونیزه شده با C3  به طور موفقیت آمیزی باعث ایجاد انگل در ماکروفاژ ها شدند که منجر به کاهش فعال سازی انفجار تنفسی گردید.فرانسیسلا تولارنسیس، یک باکتری درون سلولی که می تواند جهت تکثیر درون سیتوزولی از فاگوزوم فرار کند،. برداشت فرانسیسلا تولارنسیس توسط اپسونیزه شدن با iC3b و دخالت CR3 پیش می رود که کیناز Lyn و سیگنالینگ  کیناز AKT را فعال می کند و پاسخ های پیش برنده التهاب پایین دست TLR2 وابسته بهMAP کیناز را محدود می کند.
پاتوژن ها می توانند کمپلمان را از طریق تقلید پروتئین های تنظیمی کمپلمان، غیرفعال سازی پروتئولیتیک پروتئین های کلیدی کمپلمان و یا ترشح مولکول های مهار کننده کمپلمان، مهار کنند. در نتیجه فاکتورهای بیماری زایی کلیدی در فرار از کمپلمان در حال حاضر به عنوان اهداف واکسن مورد توجه قرار گرفته است.
کمپلمان در بیماری های التهابی
مطالعات اخیر نشان می دهد که شبکه های کمپلمان در شرایط التهابی مزمن و مرتبط با افزایش سن اعم از بیماری های چشمی،کلیه و پوستی و بیماری های التهابی عصبی دخالت دارند.
سیستم اعصاب مرکزی یک مجموعه متمایزمسیرهای فعال و تنظیم کننده ایمنی را گسترش می دهد ازجمله آن هایی که به وسیله اجزایم کمپلمان تولید شده موضعی وفاگوسیت های ساکن برای جلوگیری از التهاب عفونی و التهاب استریل، میانجگری می شوند. در شرایط تخریب اعصاب (نورودژنریتیو) ، فعال شدن کمپلمان در تعامل بین میکروگلیای التهابی عصبی و آستروسیت های واکنشی که باعث التهاب مخرب بافت می شود، درگیر می شود( تصویر2a).  باتوجه به اینکه هرس کردن سیناپتیک در مغز پستانداران در حال تکامل به طور موقت با بیان کمپلمان در پروژنیتورهای گلیال و  عصبی  مطرح شده است، پیشنهاد شده است که بهبود سیناپسی پس از تولد ممکن است تحت تاثیر مسیرهای سیستم ایمنی ذاتی قرار بگیرد.مطالعات نشان می دهد که C1q بهبود سیناپسی پس از تولد را ترویج می دهد و پاکسازی سیناپس های نامناسب توسط میکروگلیال های بیان کننده CR3 که سطوح سیناپسی پوشیده شده با C3b یا iC3b در بر می گیرند ،میانجگری می شود.این رخداد، در مدل های حیوانی گلیوما، بیماری های تخریب کننده اعصاب و کاهش درک مرتبط با افزایش سن جمع بندی شده است.