قسمت دوم

CTLA-4 مهارکننده رقابتی CD-28 به دلیل شباهت ساختاری آنهاست. CTLA-4 به عنوان نقش منفی در فعال سازی T cell می تواند سیگنال مثبت را با حساسیت بالاتر تضعیف کند و هم چنین سیگنال های منفی مستقیم را ارسال کند. از آنجایی که CTLA-4 می تواند آشکارا فعال سازی اولیه T cell را کنترل کند، انسداد CTLA-4 به منظور برطرف کردن خستگی T cell کاربردی است.
در موش های آلوده با LCMV، درمان با آنتی بادی مسدود کننده علیه CTLA-4 در کنترل ویروس یا پاسخ های T cell خاص ویروس تاثیری ندارد. با این حال، انسداد CTLA-4 نه تنها می تواند بلوغ DC و فعال سازی T cell را در سرطان سینه بازیابی کند بلکه فعالیت بیولوژیکی سلول های سرطانی را نیز محدود می کند. مطالعه ای در موش BABL/C با مدل کارسینوم هپاتوسلولار، نشان داده است که ایمنی بواسطه DC توسط بلوک کردن CTLA-4 افزایش می یابد. بیماران مبتلا به ملانوم متاستاتیک می توانند با Ipilimumab ( آنتی بادی علیه CTLA-4 ) به تنهایی، زندگی طولانی مدت داشته باشند. علاوه بر این، Ipilimumab به تنهایی، با وجود تنها 42% کنترل بیماری می تواند درمان مکمل بعدی برای بیماران با ناتوانی در درمان، قبل از PD-1 باشد.
LAG-3:
LAG-3 به عنوان همولوگ ساختاری CD4 با مولکول های MHC-II با قدرت اتصال و حساسیت بیشتری باند می شود. فقط در مورد T cell ها، LAG-3 نقش تنظیمی منفی در هومئوستازی T cell ایفا می کند زیرا مسیر سیگنالینگ، فعال سازی CD3/TCR را سرکوب می کند که متعاقب آن تکثیر T cell نیز مهار می شود. گزارش های قبلی کاهش می دهد که LAG-3 در بخش های داخل سلولی به طور کلی توزیع می شود و هنگامی که از طریق سیگنالینگ پروتئین کیناز C در T cell ها تحریک می شود، به سطح سلول منتقل می شود. داده های اخیر نشان می دهد که در برخی تومورها مانند NSCLC، سرطان سینه و کارسینوم سلول سنگفرشی، بیان LAG-3 بالاتر و به طور مثبت با بیان PD-1/PD-L1 مرتبط است. LAG-3 و PD-L1 تا حدودی می توانند پیش آگهی ضعیف در بیماران پس لز عمل اولیه را نشان دهند. علاوه بر این، مطالعه اخیر در بیماران مبتلا به عفونت مزمنHBV نشان داده است که بیان بالا LAG-3 می تواند منجر به عملکرد TCD8+ و کاهش ترشح IFN-γ شود. در تقلید از این وضعیت، این گروه بیماران با آنتی بادی اختصاصی LAG-3 درمان شده و باعث آسیب شدید کبدی شد که نشان داد آنتی بادی اختصاصی LAD-3 می تواند فعالیت T cell های غیر عملکردی را دوباره بازیابد.
انسداد دو طرفه PD-1 و LAG-3 می تواند با موفقیت رشد تومور سلول سنگفرشی ( SCC ) را به عنوان یک استراتژی نوآورانه درمانی سرکوب کند.
TIM-3:
TIM-3 که توسط فاکتور نسخه برداری T.bet تنظیم می شود، یک پروتئین غشایی است که بر سطح DC ها و زیرگروه های مختلف T cell بیان می شود. TIM-3 برخلافPD-1، فاقد موتیف های مهاری سیگنالینگ است و به طور منفی ایمنی بواسطه TH1 را از طریق اتصال به لیگاند خود یعنی Galectin-9 تنظیم می کند. گزارش شده است که TIM-3 در حالت وابسته به PI3K/Akt پس از بلوک شدن PD-1 در بیماران مبتلا به کارسینوم سلول سنگفرشی سر و گردن ( HNSCC ) تنظیم می شود. این امر هم چنین نشان داد که انسداد TIM-3 ممکن است به عنوان یک درمان مکمل به دنبال انسداد PD-1 باشد. به منظور تسکین بیشتر، TIM-3 نه تنها می تواند در اتحاد با نقاط بازرسی ایمنی قرار گیرد، بلکه هم چنین می تواند با مهارکننده های پروتئین کیناز در ملانوما متحد شود. آخرین گزارشات نشان می دهد که خستگی T cell می تواند از بیان هم زمان TIM-3 و آنتی ژن کارسینوامبریونیک مرتبط با مولکول چسبندگی سلولی-1 ( CEACAM1 ) ناشی شود که احتمالا به اهداف ایمونوتراپی و بیومارکری برای سرطان بویژه در بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال تبدیل می شود.
TIGIT:
TIGIT، به عنوان یک پروتئین سطحی بیان شده در T cell و NK cell، شامل یک موتیف ITIM، یک دومن غشایی و دومن متغیر ایمونوگلوبولین می باشد. در حال حاضر TIGIT، به عنوان رسپتور مهاری قدرت مندی در نظر گرفته می شود که می تواند فعال شدن سلول های T و NK را با اتصال به دو لیگاند خود یعنی nectin-2 و رسپتور پولیو ویروس ( PVR ) مهار کند. Immunoreceptor tail tyrosine ( ITT ) مشابه موتیف در TIGIT، نقش مهمی در سیگنالینگ منفی که فعالیت سلول های ایمنی را کنترل می کند، ایفا می کند. به کارگیری Grb2 و SHIP1 از طریق موتیف مشابه ITT بعد از برهم کنش TIGIT/PVR باعث توقیف NF-κB، PI3K و مسیرهای MAPK شده و منجر به از دست دادن عملکرد NK cell می شود. گزارش شده است که TIGIT به عنوان یک هدف به منظور تحریک پذیری در بیماری های خود ایمنی و سرطان، بسیار اثر گذار است. در بیماران مبتلا به ملانوما، مسدود کردن سیگنال های TIGIT و PD-1، پاسخ های ایمنی ضد ملانوما را افزایش می دهد و کارایی کنترل سلول های ملانوما در مقایسه با بلوک PD-1/PD-L1 به تنهایی بیشتر است. علاوه بر این، TIGIT ممکن است به پیش آگهی بد در AML کمک کند و مسدود کردن TIGIT امکان تسکین نشانه های لوسمی را داشته باشد.
مکانیسم های دیگر علاوه بر گیرنده های مهاری:
علاوه بر گیرنده های مهاری، نقص های متابولیسم نیز به شدت به خستگی T cell ها کمک می کند، از جمله کاهش مصرف مواد مغذی و مسیرهای متابولیکی غیر طبیعی. مواد مغذی برای متابولیسم T cell ها، حاوی گلوکز، اسیدآمینه ضروری و اسید چرب آزاد ( FFA ) هستند. در صورت سوء تغذیه یا تغذیه نادرست، بقا و تکثیر T cell و نیز جذب گلوکز و متابولیسم، همگی کاهش می یابند. شکی نیست که جذب گلوکز اساسی ترین فاکتور تغذیه ای است. سرین خارج سلولی که می تواند به تکثیر T cell ها کمک کند، حتی در موارد غلظت های گلوکز کافی، به عنوان یک کلید متابولیسم ایمنی به حساب می آید زیرا سرین، گلیسین و واحد های تک کربنه را تامین می کند. اسید های چرب آزاد اگزوژن برای کمک به T cell های خاطره مقیم بافت، باقی مانده و ایمنی محافظتی را تنظیم می کنند. مکمل تغذیه ای متوسط باید در نظر گرفته شود ولی از لحاظ وضعیت بالینی یک نکته کلیدی نیست. تاکید باید بر نقص مسیرهای متابولیسم تغذیه ای باشد که ممکن است به عنوان اهداف درمانی در نظر گرفته شود، شامل کاهش Akt/mTORC1، کاهش بیان Glut1 و هگزوکیناز 2 و نقص عملکردی میتوکندری. سطح سیگنال Akt/mTORC به طور منفی با بیان TIM-3 و PD-1 مرتبط است. ظرفیت تنفسی میتوکندری ممکن است یک تنظیم کننده حیاتی برای سایتوکاین ها به منظور کنترل ثبات بیولوژیکی T cell ها باشد و شامل پروتئین های کلیدی مختلف می باشد. چندین علت بالینی در ارتباط با اختلال عملکرد میتوکندری وجود داردکه به عنوان یک هدف برای برخی از بیماری ها تبدیل می شود. ویروس HTLV-1، پروتئین خاصی به نام P1311 را که میتوکندری را مورد هدف قرار می دهد، کد کرده که منجر به کاهش تکثیر T cell می شود. هایپرپولاریزاسیون میتوکندری، به عنوان نقطه بازرسی بقا و عملکرد T cell، به عنوان یک هدف برای درمان مداخلات فارماکولوژیک لوپوس اریتروماتوز ( SLE ) پیشنهاد شده است. یک مطالعه اخیر در مورد بیماران مبتلا به هپاتیت B مزمن نشان داد که هدف قرار دادن اختلال عملکرد میتوکندری می تواند فعالیت ضد ویروسی T cell های خسته را بازیابی کند. در نتیجه، میتوکندری ها اهداف امیدوار کننده ای را برای ایمونوتراپی جدید نشان می دهند.
متدهای برطرف کردن خستگی T cell:

سلولهایT γδ در هموستاز و دفاع میزبان در بافت های اپیتلیالی...