تغییرات مبتنی بر سن در پاسخهای عملکردی سلول T

گزارش های اصلی کاهش  تکثیر سلول و های T و تولید IL-2 در پاسخ به میتوژنیک و ضد تحریک  TCR را نشان می دهند  . با این حال، این گزارش ها بین نمایندگی از لنفوسیت های بکر  و لنفوسیت ها خاطره در جمعیت های پاسخ دهنده  تمایز دهند  و در نتیجه   می توان با فراوانی پایین تر سلول های TN و فراوانی بیشتر رده سلول TEM  با تکثیر ضعیف در داخل جمعیت قدیمی خون-طحال-LN نسبت به فراوانی آنها در نمونه های بالغ توضیح دهیم.  در واقع، آزمایش طبقه بندی شده  زیر مجموعه  سلولی انسانی به ندرت نقص های ناخالصی را نشان می دهند. نقص ظریف تر در سلولهای انسانی قدیمی CD4 + TN شناسایی شده است که  کاهش سیگنال  TCR   و گسترش جمعیت مرتبط  با  از دست دادن سن  miR-181، microRNA  کلیدی می باشد . microRNA به طور معمول فسفاتاز DUSP4 را سرکوب می کند که باعث کاهش سیگنال TCR می شود. آزمایشات ما با  سلول های حاشیه ای تک هسته ای خون و سلول های خالص انسان  CD8 + TN نشان می دهد  نقص هایی که با افزایش  سن  توسعه می یابند فقط در جمعیت های مخلوط قابل مشاهده است در حالی که سلول های CD8 + TN جدا شده و خالص شده  نقص  کمتری را نشان می دهند. سلول های CD4 + T از موش های قدیمی نوع وحشی یا موش هایی با  بیان ترانس ژنیک TCR نشان دهنده نقایص سیگنال TCR   در طول تشکیل سیناپس ایمنی و انتشار دفاعی سیگنال ، و همچنین در سیگنال سیتوکین  و تنظیم طول عمرگزارش شده است. کشف  جمعیت فراوان سلول های TVM در موش های قدیمی نوع وحشی و موش ها با بیان TCG ترانس ژنیک  (شکل 1)   این امکان را پیش می آورد که نقص اصلی در سلول  TVM  روی داده است که با پیری انباشته می شوند. در پاسخ به عفونت داخل سلولی، سلول های TN موش نقص در گسترش و تمایز جمعیت در محیط زنده ، به عنوان القاء   T_bet  اندازه گیری می شود ،که تنظیم کننده اصلی سرنوشت زیر مجموعه TH1 از سلول های T کمکی وdownstreamمولکول های اجرایی مانند TNF، IFN-γ، گرانزیم B و بقیه از خود نشان میدهد   (شکل 1). کاهش در فراوانی  و تعداد سلول های  بیان کننده  این مولکول ها  ،  و همچنین در مقدار هر مولکول در  سلولها یافت می شود .  برای تمام تغییرات وی که در بالا ذکر شد، هنوز مشخص نیست که آیا آنها تغییرات درون سلولی واقعی و یا اینکه آیا یک  محیط پرایمر غیر مستقیم وجود دارد از جمله کاهش برداشت و ارائه آنتی ژن (شکل 1)، سیگنال های کموتاکتیکی و تغییر  ساختار در SLOsدر تعامل با نقص مشاهده شده است. یک تحلیل اپی ژنتیک نتیجه گرفت که بسیاری از سلول های TN و سلول های TCM با یک  فنوتیپ با افزایش سن تمایز می یابند که مطابق با داده های هر دو موش و انسان در مورد تبدیل  فنوتیپ سلول خاطره می باشد . نقص سیگنال مربوط به پیری در جمعیت سلول های TEM و سلول های حافظه T که مارکرسلولی بکرCD46R را دوباره بیان می کنند، اما  عدم  بیان CCR7  (سلول های TEMRA؛ در مجموع سلول های 'TEM-EMRAدر اینجا نامیده شده است) موضوع چندین مطالعات عالی  در انسان بوده که یک بلوکه کننده کیناز پروتئین فعال شده با میتوژن p38 و نقش سسترین در آن بلوکه می کند   و ابزارهایی برای کاهش آن پیشنهاد کرده است. با این حال سوال بزرگتر در مورد این موضوع این است که آیا چنین تغییراتی واقعا می تواند "نقص های مرتبط با سن" نامیده می شود؟ به طور خاص (همانطور که در زیر بحث شده است)، عفونت های پایدار و مهمتر از همه، CMV جمعیت های بزرگ از سلول های TEM-EMRA که می تواند تا 50٪ کل  انباشتگی سلول B خاطره را تشکیل دهد  . از نقطه نظر هومئوستاتیک، بعد از واکنش مجدد عفونت مکرر با CMV، آخرین چیزی که در اندام زنده وجود دارد چند برابر شدن  سلول های  T  مخصوص ویروس خواهد بود .بنابراین، داشتن سمیت سلولی ،  سلول های تولید سیتوکین سلول هایی که عفونت را کنترل می کننند اما بصورت انبوه تکثیر نمی شوند  به نظر عاقلانه ترین  استراتژی می باشد و بنابراین می توان به عنوان سازگاری مفید، به جای نقص، پیری در نظر گرفته می شود  . از آن نقطه نظر، 'معکوس کردن' نقص تکثیر  'درسلول بسیارمتمایزیافته TEM-EMRA  ممکن است پیامدهای ناخواسته ای برای هوموستاز سیستم ایمنی بدن ایجاد کند . مسئله جداگانه این است که آیا این جمعیت از سلول ها می توانند تا حدی پایان  یابد تا میزان بالقوه  التهاب کاهش دهد  (اگر التهاب در واقع از این سلول ها حاصل می شود)و  دستیابی به آن چگونه است.
تغییرات واسطه های ایمنولوژیک محلول با پیری
شایع ترین توصیف تئوری  تغییرات در واسطه های ایمنولوژیک محلول با پیری،  افزایش کم  پایداری در مولکول های التهابی  می باشد  ، که ' پیری التهاب '  نامیده می شود . دو مشکل در این شرح وجود دارد. اول، نه این اصطلاح و نه هیچ  اصطلاحی دیگر به  مولکول های پروتئین التهابی افزایش یافته در اندام های  قدیمی تر که بصورت  کیفی یا کمی تعریف شده است اشاره نشده است . در انسان این پدیده  معمولا شامل افزایش سطح IL-6 و همچنین تا حدودی  افزایش متغیر ارتفاع در پروتئین واکنش C، فیبرینوژن، IL-1β،TNF و سایر مولکولها می شود. اما چه مقدار از هر یک از این مولکول ها نشان دهنده  التهاب واقعی یا محیط ضد التهابی است؟ و چگونه سطوح بالایی از چندین مولکول  در مجموع  تأثیر بر ایمنی و پیری عمومی را ایجاد می کنند ؟ مثلا،  آیا افزایش 25٪ در سرم IL-6 همراه با افزایش 40٪ در IL-1β   احتمالا منجر به نتیجه بدتر بیولوژیکی و بالینی نسبت به  50٪ افزایش پروتئین واکنش C و افزایش 30٪ در سرم  TNF  می شود ؟ در حال حاضر، به شدت  به فقدان  این اطلاعات دچار هستیم . در حال حاضر، افرادی که در این زمینه فعال  هستند، به موارد بالینی مرتبط  اتکا می کنند  که تا چه حد افزایش یک نشانگر فردی با افزایش خطر ابتلا به یک نتیجه نامطلوب بالینی، نظیر قلب و عروق یا مرگ و میر مربوط است . علاوه بر این منبع (ها) تغییرات  سطح پایین ضد التهابی  پیری بصورت ضعیف شناخته شده می باشد. کاندید این امر شامل افزایش چربی شکم (روده)با ترشح  از سیتوکین های ضد التهابی از بافت (تغییر یافته)  چربی است . افزایش انتقال از میکروب ها از طریق نفوذپذیری فزاینده سد روده ای؛ و  انباشتگی و فعال شدن سلول های بسیار تمایز یافته T  برای جلوگیری از عفونت های مجدد است؛ و تجمع  سلولهای غیر لنفوئیدی  فنوتیپ ترشحی مرتبط باپیری دارند . دوم، استفاده از اصطلاح "التهاب پیری"، مانع از همزمان شدن دیگر موارد و تغییرات فراگیر در واسطه های ایمونولوژیک محلول که در اندام های قدیمی تر،  که در هر دو در حالت پایدار ( هوموستاتیک )  و در جریان پاسخ به عفونت رخ می دهد . اصلی ترین و جهانی ترین تغییری  که بر اندام و بافت های قدیمی تر تاثیر می گذارد، فیبروتیک است. فیبروتیک پاسخ به سیگنالهایی است که به تعمیر زخم منجر می شود، و این پاسخ باافزایش سن دچار ضعف می شود. پاسخ فیبروتیک تحت  کنترل سیتوکین TGFβ و سیتوکین های نوع 2، به ویژهIL-13(شکل 2) می باشد . یک پاسخ فراگیر  TGFβ  در موش های مسن تر و / یا انسان پس از عفونت سیستمیک  با Encephalitozoon cuniculi، ویروس chikungunya63 یا ویروس  غرب نیل ویروستوضیح داده شده است   . در مورد  ویروس chikungunya، خنثی سازی این سیتوکین در موش های قدیمی با وجود این، قادر به حذف مقدار اضافی  پاتولوژی مرتبط با سن  بود ، اگر چه منبع سلولی TGFβ بیش از حد تولید شده و اثر آن بر فیبروتیک  مشخص  نشد. در یک مدل دیگر، فیبروز کبدی نشان داده شد توسط Chemokine CXCL9 برگشت پذیر است. با این حال، در آزمایش های دیگر، افزایش mRNA  TGFβ و IL-13 در LN های قدیمی شناسایی شده است که به ارائه دیدگاهی در مورد فیبروز مربوط به سن در این اندام می پردازد . به طور کلی، تغییرات فیبروتیک در پاسخ به آسیب (و پیری) با افزایش ضخامت و رسوب کلاژن در بافت ها و تکثیر و فعال سازی میوفیبروبلاست ها، که به یک بی نظمی آشکار  در ساختار بافت  ایجادمی کند،   طبقه بندی   می شود  (شکل 2). این بررسی  پاتولوژی پیری به طور گسترده ای بر اندام های مختلف تاثیر می گذارد، به طوری که در کبد، استئاتوز اولیه (کبد چرب) با فیبروز پیشرفت می کند و با  پتانسیل قوی  برای سیروز و نارسایی کبد، و همچنین برای سلول های سرطانی کارسینوما همراه است . در کل ، این مجموعه  تغییرات از سیتوکین های مرتبط با سن،  و پاتولوژی فیبوتیک در نتیجه فورا نیاز به آزمایش برای تشخیص  و درمان دارد .